Trisomía 21 (Síndrome de Down)

Definición y base genética

El síndrome de Down es un trastorno genético causado por la presencia de una copia extra total o parcial del cromosoma 21 en las células de un individuo.

Esta anomalía cromosómica (trisomía 21) es la causa identificable más frecuente de discapacidad intelectual de origen genético a nivel mundial.

En condiciones normales, los seres humanos poseen 46 cromosomas (23 pares); en la trisomía 21, las células tienen 47 cromosomas debido al cromosoma 21 adicional.

Existen tres mecanismos genéticos principales por los cuales ocurre esta trisomía:

Trisomía 21 libre (no disyunción): Representa ~95% de los casos. Ocurre por un error durante la meiosis (formación de los gametos) en el cual los dos cromosomas del par 21 no se separan adecuadamente y ambos pasan a un mismo gameto. Como resultado, tras la fecundación el embrión recibe tres copias del cromosoma 21 en todas sus células (trisomía completa). Habitualmente el error meiótico ocurre en el óvulo materno (en >90% de los casos) y con menor frecuencia en el espermatozoide paterno. Este tipo de trisomía es esporádico y está fuertemente asociado a la edad materna avanzada (ver Epidemiología).
Trisomía 21 por translocación: Ocurre en ~4% de los casos. En este tipo, el exceso de material del cromosoma 21 está adherido a otro cromosoma (generalmente al 14, menos comúnmente al 21 u otro acrocéntrico) por una translocación Robertsoniana balanceada. El cariotipo total tiene 46 cromosomas, pero uno de ellos porta material adicional del 21. La translocación puede ser de novo o heredada de un progenitor portador sano de una translocación balanceada 21;14 u otra combinación. Las personas con trisomía 21 por translocación no se diferencian fenotípicamente de aquellas con trisomía libre, pero identificar el tipo de cariotipo es importante para el asesoramiento genético, ya que los padres portadores de translocaciones tienen un riesgo elevado de tener más hijos afectados.
Trisomía 21 en mosaicismo: Representa ~1–2% de los casos. En estos individuos, la trisomía está presente solo en una proporción de las células, mientras que el resto de las células tienen el número cromosómico normal (46). El mosaicismo resulta de un error en la división mitótica en etapas tempranas del desarrollo embrionario (postcigótico), de modo que algunas líneas celulares retienen la trisomía y otras no. La proporción de células trisómicas puede variar ampliamente, lo cual suele influir la gravedad del fenotipo: por ejemplo, un porcentaje menor de células afectadas podría asociarse a manifestaciones más atenuadas, aunque no existe una regla estricta y cada caso es único. Al igual que en los otros tipos, el estudio cromosómico (cariotipo) es necesario para confirmar el diagnóstico y distinguir el tipo de trisomía, ya que clínicamente son indistinguibles.

Las tres copias del cromosoma 21 (trisomía 21) resultan en un desbalance genético que altera el desarrollo normal.

No existen diferencias fenotípicas consistentes entre la trisomía libre, la translocación o el mosaicismo; todas conllevan la duplicación o triplicación de genes del cromosoma 21.

Debido a ese exceso de material genético, las personas con síndrome de Down presentan un conjunto característico de rasgos físicos y clínicos.

El síndrome fue descrito clínicamente por John Langdon Down en 1866, pero su base cromosómica (la trisomía del par 21) se descubrió en 1959 por Lejeune y colaboradores.

Cabe destacar que el término médico adecuado es trisomía 21 o síndrome de Down, evitando denominaciones antiguas inapropiadas.

Biología molecular de la trisomía 21

Desde el punto de vista molecular, la presencia de un cromosoma 21 extra provoca una sobredosis génica: es decir, los aproximadamente 200–250 genes contenidos en el cromosoma 21 están presentes en tres copias en lugar de las dos habituales, llevando a un incremento de ~50% en la expresión de muchos de ellos.

Este desequilibrio génico afecta múltiples rutas bioquímicas y de desarrollo en el organismo. El cromosoma 21 humano alberga varios genes cruciales cuyo aumento de dosis se ha implicado en las manifestaciones del síndrome de Down, especialmente los de la llamada “región crítica” 21q22.

La sobreexpresión de estos genes produce efectos en cascada durante el desarrollo embrionario y posnatal, alterando la función de órganos y sistemas. Por ejemplo, a nivel celular se detecta una sobreproducción de ciertas enzimas, receptores y factores de transcripción, que deriva en estrés oxidativo, alteraciones en la señalización celular y otros desbalances homeostáticos.

Varios genes del cromosoma 21 han sido estudiados como principales contribuyentes moleculares al fenotipo del síndrome de Down.

Entre los genes triplicados más destacados y sus efectos conocidos se incluyen:

SOD1 (Superóxido dismutasa): Enzima antioxidante. Su sobreexpresión aumenta la conversión de anión superóxido en peróxido de hidrógeno, lo que en exceso genera estrés oxidativo celular por acumulación de H₂O₂ y daño a lípidos, proteínas y ADN. Este estrés oxidativo crónico se ha vinculado al envejecimiento acelerado y disfunción celular en el síndrome de Down.
COL6A1 (Colágeno tipo VI α1): Su expresión incrementada se ha asociado a defectos cardíacos congénitostípicos del síndrome de Down, dado que afecta la estructura de la matriz extracelular durante el desarrollo cardíaco embrionario.
DYRK1A: Quinasa reguladora de la neurogénesis situada en 21q22. Su exceso afecta la formación y maduración de neuronas y espinas dendríticas, alterando la plasticidad sináptica. La sobreexpresión de DYRK1A se considera un factor central en el déficit cognitivo característico del síndrome de Down. Modelos experimentales en ratones muestran que reducir la copia extra de Dyrk1a mejora la memoria y el aprendizaje, subrayando su papel dosis-dependiente.
APP (Proteína precursora amiloidea): Gen localizado en 21q21 que codifica la proteína asociada a la enfermedad de Alzheimer. La trisomía de APP causa sobreproducción de péptido β-amiloide en el cerebro, contribuyendo a una neurodegeneración temprana. De hecho, prácticamente todos los adultos con síndrome de Down desarrollan cambios neuropatológicos tipo Alzheimer alrededor de la cuarta o quinta década de vida atribuible en parte a la dosis triple de APP.
RCAN1 (DSCR1): Regulador negativo de la calcineurina. Su sobreexpresión interfiere con la señalización de vías de crecimiento celular (por ejemplo, vía del factor VEGF), lo que curiosamente confiere menor incidencia de tumores sólidos en individuos con síndrome de Down. Sin embargo, RCAN1 también se ha implicado en la disfunción neuronal: niveles elevados acortan la longitud axonal y afectan el desarrollo del sistema nervioso simpático, contribuyendo al retraso mental y a la menor presión arterial observada en este síndrome. Además, RCAN1 interactúa con la vía de APP, pudiendo potenciar la acumulación amiloide y el riesgo de Alzheimer precoz.
ETS2: Factor de transcripción (protooncogén) ubicado en 21q22. Su dosis aumentada está ligada a alteraciones musculo-esqueléticas características del síndrome de Down y se ha propuesto como factor coadyuvante en la predisposición a leucemia megacarioblástica asociada al síndrome. Paradójicamente, la sobreexpresión de ETS2(junto con RCAN1) podría contribuir a la menor incidencia de ciertos cánceres sólidos al reducir la angiogénesis tumoral.
CBS (Cistationina β-sintasa): Enzima del metabolismo de la homocisteína. Su exceso produce disfunciones metabólicas (vía transulfuración) y puede interferir con la reparación de ADN, aunque su contribución exacta al fenotipo no está del todo aclarada.
IFNAR (Receptor de interferón): Su triplicación genera hiperactividad del sistema inmunitario innato, lo que puede explicar en parte la mayor susceptibilidad a procesos autoinmunes e infecciones en el síndrome de Down. También se han identificado otros genes de respuesta inmune en el cromosoma 21 (por ej. ciertos microARNs) que contribuyen a desregulación inflamatoria.

21 de MARZO. DÍA INTERNACIONAL DEL SÍNDROME DE DOWN